1- TỔNG QUAN

Ung thư cổ tử cung là ung thư được chẩn đoán thường gặp đứng thứ 2 và nguyên nhân thứ 3 dẫn đến tử vong do ung thư ở những nước đang phát triển. Có khoảng 527600 trường hợp ung thư cổ tử cung mới mắc và 265700 trường hợp tử vong trên khắp thế giới vào năm 2012.

Gần 90% ung thư cổ tử cung xảy ra ở các nước đang phát triển . Sự khác nhau về mặt địa lý về tỉ lệ ung thư cổ tử cung phản ánh sự khác nhau về tình trạng sàng lọc hiện có (mà cho phép phát hiện và điều trị những tổn thương tiền ung thư) và tình trạng nhiễm virus HPV.

Ung thư cổ tử cung chiếm 12 % trong tất cả các loại ung thư trên thế giới và phổ biến thứ 4 sau ung thư vú, ung thư phổi, ung thư đại tràng. Khoảng 85% trường hợp mới mắc được chẩn đoán ở những nước đang phát triển và ở những nước này, đó là ung thư phổ biến nhất. Năm 2012, ung thư cổ tử cung vẫn là vấn đề chính cho sức khỏe cộng đồng thậm chí ở các nước phát triển: hơn 58000 trường hợp mới mắc ung thư cổ tử cung được chẩn đoán và 24000 bệnh nhân tử vong ở Châu Âu hàng năm. Giai đoạn FIGO là 1 trong những yếu tố tiên lượng tốt nhất của bệnh.

Nguyên nhân ung thư cổ tử cung là do sự tồn tại dai dẳng virus HPV. HPV được phát hiện trong 99% khối u cổ tử cung, đặc biệt là HPV type 16 và 18.

Việc sàng lọc ung thư là rất quan trọng. Các phương pháp sàng lọc ung thư hiện nay gồm có xét nghiệm tế bào học Pap smear, xét nghiệm HPV, khám cổ tử cung với test acetic.

Từ nhiều năm trước Pap test là phương pháp tiêu chuẩn để sàng lọc ung thư cổ tử cung, giảm tỷ lệ mắc bệnh 60-90% và giảm tỷ lệ tử vong 90%. Tuy nhiên, giới hạn của test tế bào là độ nhạy 50%. Gần đây, HPV test đã được đưa vào chương trình sàng lọc , DNA của HPV có mặt trong hầu như tất cả ung thư cổ tử cung và độ nhạy cao hơn cho tổn thương CIN 2+ so với xét nghiệm tế bào ở vài nghiên cứu.

2- CÁC PHƯƠNG PHÁP SÀNG LỌC

Sàng lọc ung thư cổ tử cung để phát hiện những tổn thương tiền ung thư và nhờ đó điều trị phù hợp những tổn thương này trước khi tiến triển thành ung thư xâm nhập. Sàng lọc có thể được thực hiện với Pap test hay HPV test hoặc kết hợp cả hai.

Lấy mẫu như thế nào ? Mẫu tế bào cổ tử cung và mẫu HPV được lấy trong quá trình đặt mỏ vịt. Với một số mẫu Pap test, có thể 1 mẫu sử dung cho cả 2 test, một số khác thì lấy thành hai mẫu riêng biệt.

Xét nghiệm tế bào (Pap test) trong sàng lọc ung thư cổ tử cung

Mẫu xét nghiệm tế bào – có 2 loại mẫu xét nghiệm tế bào: 1 loại là Pap smear truyền thống, một loại là có dung dịch lỏng cố định Thinprep.

Cả 2 phương pháp, tế bào đều được lấy cả ở  bề mặt cổ ngoài và cổ trong cổ tử cung để đánh giá vùng chuyển tiếp, vùng có nguy cơ ung thư cổ tử cung cao nhất.

Dụng cụ lấy mẫu – Một vài dụng cụ dùng cho lấy mẫu tế bào cổ tử cung. Que thìa lấy mẫu pap (spatula) và chổi tế bào cổ tử cung là chổi lấy tế bào cổ tử cung lấy được nhiều tế bào hơn là que Pap bằng gỗ. Que tăm bông thì không được dùng vì lấy được rất ít tế bào và không phát hiện được tổn thương CIN như 2 dung cụ kia.

Cách lấy mẫu –

Sử dụng que pap để lấy tế bào (đối với mẫu liquid thì lấy que nhựa hơn là que Pap bằng gỗ, que gỗ hay que nhựa đều dùng được cho Pap smears truyền thống. Việc lấy mẫu cổ ngoài cổ tử cung trước khi lấy cổ trong cổ tử cung sẽ làm giảm chảy máu trong quá trình lấy mẫu.  Máu che khuất làm ảnh hưởng đến việc đọc mẫu Pap truyền thống hơn là mẫu tế bào cố định trong dịch lỏng. Cho bàn chải vào lỗ trong cổ tử cung và bao trùm cổ ngoài, sau đó xoay 180 độ mẫu.

Cách khác nếu sử dụng chổi: chèn lông trung tâm vào lỗ trong cổ tử cung ,và lông phía ngoài vào vùng lỗ ngoài cổ tử cung. Xoay chổi 5 lần.

Đối với mẫu Pap truyền thống, que Pap lấy cổ ngoài và cổ trong sau đó, quệt lên lam kính. Lam kính nhanh chóng được cổ định với ethyl ether hơn 95% hoặc cồn 95%. Bình xịt có thể sử dung, nhưng xịt cách lam kính 10 inches đẻ không làm gián đoạn tế bào trên tiêu bản.

Nếu tế bào cổ tử cung cần phải làm lại (ví dụ test cũ không đạt chuẩn), khoảng cách 15- 20 ngày giữa 2 lần xét nghiệm không ảnh hưởng đến kết quả.

Xét nghiệm HPV trong sàng lọc ung thư cổ tử cung

Nguyên nhân phổ biến nhất gây ung thư cổ tử cung là tồn tại dai dẳng sau nhiễm virus HPV. HPV được phát hiện trong 99% khối u cổ tử cung, đặc biệt là dưới type như là HPV 16 và 18.

Theo tổ chức y tế thế giới, giải phẫu bệnh của ung thư cổ tử cung: ung thư biểu mô vảy, ung thư biểu mô tuyến và các loại khác : ung thư tuyến vảy cổ tử cung, ung thư thần kinh nội tiết và ung thư không biệt hóa. Ung thư biểu mô vảy chiếm 70-8%, ung thư biểu mô tuyến chiếm 20-25%. Những type hiếm gặp khác gồm có tế bào sáng và ung thư biểu mô tuyến mesopheric (mesopheric adenocarcinoma) dường như không liên quan đến HPV.

3 Test HPV được Tổ chức quản lý thực phẩm và dược phâm của Mỹ (FDA) chấp nhận đã cho kết quả tất cả type nguy cơ cao. Test HPV cobas cho kết quả xác định HPV type 16 và 18 và 12 type khác được áp dụng cho sàng lọc.

Mẫu HPV được lấy từ cổ trong bằng sử dụng thìa hoặc chổi, sau đó đặt vào trong dung dịch bảo quản. Với vài dung dịch cố đinh tế bào, cùng một mẫu có thể vừa xét nghiệm HPV và tế bào.

Mẫu tự lấy để xét nghiệm HPV do bệnh nhân lấy được đưa vào sử dụng. Phụ nữ sử dụng mẫu từ que tăm bông lấy dịch âm đạo, từ bàn chải tế bào, từ rửa cổ tử cung, âm đạo.

Các phương pháp lấy mẫu xét nghiệm HPV khác – Xét nghiệm nước tiểu cho HPV đã được đề xuất, nhưng không có sẵn trên lâm sàng. Phương pháp thử nghiệm này có thể có ích nếu xét nghiệm HPV đơn thuần (không có xét nghiệm tế bào cổ tử cung) được sử dụng để sàng lọc ung thư cổ tử cung. Hiệu quả của xét nghiệm nước tiểu được đánh giá trong một phân tích tổng hợp của 14 nghiên cứu bao gồm 1443 phụ nữ. Hầu hết các nghiên cứu sử dụng phương pháp phản ứng PCR thương mại, và kết quả xét nghiệm cổ tử cung được sử dụng làm tiêu chuẩn tham chiếu. Để phát hiện HPV nguy cơ cao, độ nhạy là 77% và độ đặc hiệu là 88%. Để phát hiện HPV 16 và 18, độ nhạy là 73% và độ đặc hiệu là 98%. Độ nhạy cao hơn đáng kể về mặt thống kê khi các mẫu nước tiểu được thu thập như là khoảng trống đầu tiên so với ngẫu nhiên hoặc giữa dòng. Một thử nghiệm như vậy có thể có tiềm năng trong các nghiên cứu lớn hoặc là một thử nghiệm thay thế mà các kỳ thi âm đạo cổ tử cung thường không khả thi về mặt kinh tế hoặc ít có khả năng được thực hiện do các rào cản văn hóa.

Khám cổ tử cung với test acetic (VIA)– Sử dụng việc nhìn bằng mắt kết hợp với test acetic, sau đó điều trị làm giảm tỉ lệ mắc ung thư cổ tử cung so với không sàng lọc.

Xét nghiệm Pap test được coi là tiêu chuẩn để sàng lọc ung thư cổ tử cung, giảm tỉ lệ mắc bệnh 60-90% và giảm tỉ lệ tử vong 90%. Tuy nhiên, giới hạn của xét nghiệm tế bào độ nhạy khoảng 50%. Gần đây, test HPV được đưa vào như công cụ sàng lọc HPV vì HPV có ở hầu hết ung thư cổ tử cung và có độ nhạy cao hơn cho tổn thương CIN 2 hơn là xét nhgiệm tế bào trong vài nghiên cứu. Pap test cũng ảnh hưởng bởi sự chủ quan và kinh nghiệm của bác sĩ giải phẫu bệnh, việc đọc lập đi lập lại rất nhiều lần các tiêu bản có thể gây ra mệt mỏi, làm ảnh hưởng đến kết quả. [2] Kết hợp hai test sàng lọc ung thư cổ tử cung: xét nghiệm HPV và xét nghiệm Pap tế bào học cổ tử cung giúp làm tăng độ nhạy và độ đặc hiệu cho kết quả, hạn chế được bỏ sót bệnh cũng như điều trị quá mức với bệnh nhân, khắc phục được nhược điểm của 2 xét nghiệm.

Kết xét nghiệm HPV và quan sát với acid actic (VIA) giúp cân bằng điểm mạnh và điểm yếu của mỗi xét nghiệm, để tối đa hóa sàng lọc, làm tăng độ nhạy và đặc hiệu của xét nghiệm. Việc kết hợp 2 test có thể theo hai cách, sàng lọc dương tính nếu kết quả bất thường thì làm test thứ hai, hoặc làm cả 2 test đồng thời.

3- CHIẾN LƯỢC SÀNG LỌC

Nguyên tắc chung – Tạo một chương trình sàng lọc ung thư cổ tử cung trong một môi trường có nguồn lực thấp phải bao gồm việc xem xét các xét nghiệm sàng lọc và các đặc điểm của nó và cũng đề cập đến giới hạn tiếp cận các vấn đề về sức khỏe và cơ sở hạ tầng chăm sóc sức khỏe. Lý tưởng của xét nghiệm sàng lọc ung thư cổ tử cung được sử dụng dưới đây

• Có thể thực hiện tại cơ sở chăm sóc sức khỏe ban đầu dễ dàng
• Có thể được thực hiện bởi các nhân viên y tế, y tá đặc biệt là thực hiện ở nơi có rất ít hoặc không có bác sĩ lâm sàng
• Yêu cầu ít công nghệ và đào tạo nhân viên để thực hiện, xử lý và đọc
• Kết quả xét nghiệm phải là ngay lập tức (ví dụ, phương pháp soi bằng mắt như kiểm tra bằng axit axetic [VIA]) hoặc có sẵn trong vài giờ hoặc vài ngày (ví dụ, xét nghiệm HPV kết quả nhanh).

Tần số sàng lọc và tuổi sàng lọc – phụ nữ ở các nước phát triển thường xuyên sàng lọc ung thư cổ tử cung mỗi 1 đến 3 năm. Tuy nhiên, tần số sàng lọc này không thể ở hầu hết các các nơi có thu nhập thấp. Quyết định tần số sàng lọc phải dựa vào nguồn lực có sẵn. Trong chương trình mà phụ nữ sàng lọc chỉ 1 đến 2 lần trong đời sống, sàng lọc nên tập trung vào tuổi mà kết quả sàng lọc giảm tỉ lệ mắc bệnh và tỉ lệ tử vong cho ung thư cổ tử cung nhất.

Tuổi sàng lọc

Từ 21 tuổi, phụ nữ nên được sàng lọc ung thư thậm chí nếu họ nói rằng kiêng quan hệ. Phụ nữ có thể có nhiều lý do để không tiết lộ hoạt động tình dục trước đây, bao gồm các tiêu chuẩn xã hội, tôn giáo hoặc văn hóa cũng như miễn cưỡng thừa nhận lạm dụng tình dục trước đây hoặc hãm hiếp. Đặc biệt, những phụ nữ bị lạm dụng tình dục hoặc cưỡng hiếp thường miễn cưỡng thừa nhận lịch sử này, và ngược đãi có thể ảnh hưởng đến quyết định không tham gia vào hoạt động tình dục tiếp theo.

Guideline của Mỹ thì khuyến cáo trì hoãn cho đến 21 tuổi. Hướng dẫn của thế giới thì rất đa dạng.

Phụ nữ < 30 tuổi – sàng lọc pap test 1 lần mỗi 3 năm

Ở những phụ nữ như vậy, những người có nhiều khả năng bị nhiễm HPV thoáng qua, độ đặc hiệu kém và giá trị tiên đoán dương tính tương ứng kém sẽ hạn chế tính hữu ích của xét nghiệm HPV như một phương thức sàng lọc. Các thử nghiệm ngẫu nhiên đã chứng minh rằng xét nghiệm HPV ở phụ nữ <30 tuổi dẫn đến phát hiện đáng kể các nhiễm HPV thoáng qua và soi cổ tử cung không cần thiết.

Phụ nữ > 30 tuổi Pap test mỗi 3 năm 1 lần, Co test (Pap test và HPV test) mỗi 5 năm nếu cả 2 test đều âm tính. Nhiễm HPV ở phụ nữ ≥30 tuổi có nhiều khả năng dai dẳng hơn và do đó, có ý nghĩa lâm sàng.

Ngừng sàng lọc – Độ tuổi để chấm dứt sàng lọc ở phụ nữ lớn tuổi phụ thuộc vào việc họ có được xét nghiệm trước đầy đủ hay không.

Nói chung, không sàng lọc phụ nữ từ 65 tuổi trở lên nếu họ đáp ứng các tiêu chí sau:

Không có yếu tố tăng nguy cơ (ví dụ yếu tố nguy cơ như: tiền sử bất thường, hút thuốc, tiền sử sàng lọc không rõ, bệnh liên quan đến HPV trước đây, có đối tác mới, suy giảm miễn dịch, phơi nhiễm tử cung diethylstilbestrol).

• Xét nghiệm đầy đủ trước: hai xét nghiệm liên tiếp âm tính hoặc ba xét nghiệm Pap âm tính trong vòng 10 năm qua, với xét nghiệm gần đây nhất trong vòng năm năm trước
• Không có tiền sử loạn sản grade cao hoặc xấu hơn.

Đánh giá test sàng lọc: Tiêu chuẩn vàng sử dụng để đánh giá test sàng lọc là soi cổ tử cung và sinh thiết trực tiếp tổn thương nghi ngờ. Sử dụng tiêu chuẩn xác định có độ nhạy cao, soi cổ tử cung âm tính giả bỏ sót một vài trường hợp ung thư cổ tử cung.

4- DỰ PHÒNG UNG THƯ CỔ TỬ CUNG

Ngày nay, để dự phòng ung thư cổ tử cung, đã có 3 loại vaccin được cấp phép và đang được sử dụng: vaccin 2 type HPV (HPV 16 và 18), vaccine 4 type HPV (bao gồm thêm type 5 và 11 gây ra 90% u vùng sinh dục), vaccine 9 type HPV (bao gồm thêm HPV  31,33,45,52,58 – 15% type HPV gây ung thư ở nữ và 4% type HPV gây ung thư ở nam.

Cả hai nhóm vaccin cho 2 loại HPV và vaccine cho 4 loại HPV đều có hoạt động bảo vệ qua lại có ý nghĩa chống lại các type HPV khác. Cả 3 loại vaccin đề hiệu quả chống lại nhiễm HPV và tân sản ở cổ tử cung, âm đạo, âm hộ và hậu môn.

Báo cáo sau khi được cấp phép sử dụng vaccine tại các nước mà thiết lập chương trình vaccine HPVcó hiệu quả ở quần thể sớm sau 3 năm đưa vaccin HPV vào chương trình tiêm chủng, bao gồm giảm tỉ lệ măc bệnh CIN grade cao, giảm tỉ lệ nhiễm các chủng HPV và giảm tỉ lệ u sinh dục. Sử dụng vaccine dự phòng HPV có thể hiệu quả trong việc ngăn ngừa nhiễm virus và bệnh liên quan đến type virus mà vaccine chống lại. Hiệu quả của vaccin trong gánh nặng ung thư được xác định, được mong đợi giảm > 70% của ung thư cổ tử cung.

5- TÓM TẮT

Sàng lọc ung thư cổ tử cung để phát hiện tổn thương tiền ung thư xâm nhập. Nhờ vậy, có thể điều trị trước khi bệnh trở thành ung thư xâm nhập, và bệnh ung thư xâm nhập có thể được phát hiện. Sàng lọc là sử dung Pap test hay HPV test, hay có thể kết hợp cả hai.

Test tế bào cổ tử cung và test HPV có thể lấy mẫu trong quá trình khám mỏ vịt. Cả hai phương pháp, tế bào đều phải lấy từ cổ ngoài và cổ trong cổ tử cung để đánh giá vùng chuyển tiếp , vùng mà nguy cơ ung thư cao nhất.

Test sàng lọc tế bào cổ tử cung để phát hiện sự thay đổi tế bào hay sự nhiễm HPV mà có khuynh hướng gây ra ung thư xâm nhập

Xét nghiệm Pap smear bệnh nhân có thể lấy mẫu và bôi trên 1 lam kính , hoặc cố định mẫu trong dịch cố định. Cả hai phương pháp đều hướng tới xét nghiệm tế bào hay 1 Pap test.

Độ tuổi và khoảng cách sàng lọc ung thư cổ  tử cung  và các phương pháp sàng lọc phù hợp với từng độ tuổi

Dự phòng ung thư cổ tử cung bằng vaccine, hiện nay có 3 loại vaccin cho 2 type HPV, 4 type HPV, 9 tye HPV, đều bao gồm 16,18 và có phản ứng miễn dịch chéo với các type khác.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Torre LA, Bray F, Siegel RL et al. Global cancer statistics, 2012. CA

Cancer J Clin 2015; 65: 87–108.

2. C. Marth, F.Landoni, S Mahner, M Mc Cormack, A Gonzalez- Martin and N Colombo, on hehalf of the ESMO guidelines commitee. Cervical cancer : ESMO clinical Practice Guideliné for diagnosis, treatment and follow up in 2017
3. Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013. http://globocan.iarc.fr.
4. International Agency for Research on Cancer, EUCAN. http://eco.iarc.fr/eucan (29 April 2017, date last accessed)
5. Ronco G, Dillner J, Elfstro¨m KM et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014; 383: 524–532
6. Sarah Feldman, MD, MPHChristopher P Crum, MDSection Editor:Barbara Goff, MDDeputy Editor:Sandy J Falk, MD, FACOG. Cervical cancer screening tests: Techniques for cervical cytology and human papillomavirus testing Apr 14, 2017.
7. Marchand L, Mundt M, Klein G, Agarwal SC. Optimal collection technique and devices for a quality pap smear. WMJ 2005; 104:51.
8. Martin-Hirsch P, Jarvis G, Kitchener H, Lilford R. Collection devices for obtaining cervical cytology samples. Cochrane Database Syst Rev 2000; :CD001036.
9. Arbyn M, Herbert A, Schenck U, et al. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening: recommendations for collecting samples for conventional and liquid-based cytology. Cytopathology 2007; 18:133.
10. Harrison DD, Hernandez E, Dunton CJ. Endocervical brush versus cotton swab for obtaining cervical smears at a clinic. A cost comparison. J Reprod Med 1993; 38:285.
11. FDA approves first human papillomavirus test for primary cervical cancer screening. http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm394773.htm (Accessed on November 24, 2014).
12. Pathak N, Dodds J, Zamora J, Khan K. Accuracy of urinary human papillomavirus testing for presence of cervical HPV: systematic review and meta-analysis. BMJ 2014; 349:g5264.

13.Kitchener HC, Owens GL. Urine testing for HPV. BMJ 2014; 349:g5542.

14. Lynette Denny, MD, PhD, Section Editor: Barbara Goff, MD, Deputy Editor:Sandy J Falk, MD, FACOG. Screening for cervical cancer in resource-limited settings . Apr 23, 2018.
15. Sarah Feldman, MD, MPHAnnekathryn Goodman, MD, MPHJeffrey F Peipert, MD, PhDSection Editors:Barbara Goff, MDJoann G Elmore, MD, MPHDeputy Editor:Judith A Melin, MA, MD, FA . Screening for cervical cancer Mar 15, 2018.
16. Vesco KK, Whitlock EP, Eder M, et al. Risk factors and other epidemiologic considerations for cervical cancer screening: a narrative review for the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2011; 155:698.
17. Petrosky E, Bocchini JA Jr, Hairi S et al. Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2015; 64: 300–304
18. FUTURE II Study Group. Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high grade cervical lesion. N Engl J Med 2007; 356: 1915–1927.
19. Paavonen J, Naud P, Salmeron J et al. Efficacy of human papillomavirus (HPV) 16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301–314.
20. Joura EA, Giuliano AR, Iversen OE et al. A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women. N Engl J Med 2015; 372: 711–723
21. Markowitz LE, Liu G, Hariri S et al. Prevalence of HPV after introduction of the vaccination program in the United States. Pediatrics 2016; 137: e20151968.
22. Ali H, Donovan B, Wand H et al. Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data. BMJ 2013; 346:f2032