1- DỊCH TỄ HỌC

• Thế giới:

Ung thư gan đứng hàng thứ 5 trong số các bệnh lý ác tính thường gặp trên thế giới. Hàng năm ước tính có thêm 782,000 trường hợp mới mắc và 746,000 BN tử vong do Ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) [1]. Tỉ lệ mắc bệnh phân bố không đồng đều trên thế giới. Hơn 80% số BN tập trung tại các nước châu Á và châu Phi [1]. Ở khu vực này, nguyên nhân hàng đầu là do nhiễm virus viêm gan B mạn tính chiếm tỉ lệ 40 – 90% các trường hợp mắc ung thư gan[2],[3]. Ung thư gan gồm nhiều loại khác  trong đó ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG: hepatocellular carcinoma) chiếm tỉ lệ cao nhất từ 75 – 90%, đứng thứ nhì là ung thư đường mật trong gan (intrahepatic cholangiocarcinoma: ICC) và các loạt khác ít hơn là ung thư tế bào gan dạng xơ dẹt (Fibrolamellar hepatocellular carcinoma – FHCC ), Sarcom mạch máu (Angiosarcoma) [4].

Những năm gần đây, ở một số khu vực có tỉ lệ mắc cao như Hồng Kông, Trung Quốc, Nhật Bản, Đài Loan đã xuất hiện xu hướng giảm tỉ lệ mắc do họ đã phát triển chương trình tiêm chủng quốc gia cho tất cả trẻ sơ sinh và điều này đã tác động rõ rệt tới tỉ lệ mắc UTBMTBG [5],[6].

Ung thư gan nguyên phát chiếm 1% các ca tử vong trên toàn thế giới theo số liệu năm 2004 và là nguyên nhân đứng hàng thứ 2 trong số các bệnh lý ung thư gây tử vong (chiếm 9,1% các ca tử vong do ung thư) [7]. Do tỉ lệ mắc bệnh ở các khu vực khác nhau nên cũng có sự khác biệt về tỉ lệ tử vong của bệnh ở các khu vực [1]. Sự tương đồng về tỉ lệ tử vong và tỉ lệ mắc của UTBMTBG cho thấy đây là bệnh lý có tiên lượng sống kém. Thời gian sống trung bình của BN UTBMTBG thường dưới  1  năm.  Tuy  nhiên  nếu không được điều trị đúng và hiệu quả, thời gian sống trung bình là dưới 5 tháng [7].

• Tại Việt Nam:

Khu vực Đông Nam Á bao gồm cả Việt Nam có tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi khá cao (> 20/105) trong đó Việt Nam là nước có tỉ lệ mắc ung thư gan đứng hàng thứ 2 trong khu vực. Theo dữ liệu GLOBOCAN 2012, ung thư gan đứng hàng thứ 2 sau ung thư phổi về tỉ lệ mắc và đứng đầu về tỉ lệ tử vong trong các loại ung thư ở Việt Nam. Ở nam giới, đây là loại ung thư xếp hàng thứ 2 và ở nữ giới, xếp hàng thứ 3. Tỉ lệ mắc ung thư gan hiệu chỉnh theo tuổi ở nam là 40,2/105 và ở nữ là 10,9/105 [1].

Theo kết quả nghiên cứu dịch tễ từ 2001-2004 tại 5 tỉnh thành là Hà Nội, Hải Phòng, Thái Nguyên, Thừa Thiên Huế và Cần Thơ, tổng số ca mắc mới là 3068, chiếm 9,3% các ca ung thư trong đó ung thư gan xếp thứ nhất ở Thừa Thiên Huế và Cần Thơ. Tại Hà Nội, theo tác giả Nguyễn Bá Đức, tỉ lệ mắc mới ở nam là 19,8/100.000 xếp thứ 3, nữ là 4,5/100.000 xếp thứ 8 [8]. Năm 2010, nghiên cứu của tác giả Dương Anh Vương và cs về xu hướng mắc ung thư của Việt Nam từ 1993 – 2007 ghi nhận ung thư gan đứng hàng thứ 3 trong các bệnh lý ung thư ở nam (tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi là 21,98/105, số liệu 2006-2007) và nằm trong số 10 bệnh lý ung thư hay gặp nhất ở nữ (tỉ lệ mắc hiệu chỉnh theo tuổi là 5,88/105) [9]. Có thể giải thích tỉ lệ mắc ung thư gan ở nƣớc ta cao là do tỉ lệ mắc Viêm gan B ở nước ta cao. Theo một số nghiên cứu, tỉ lệ mắc HBV ở người Việt Nam trưởng thành dao động từ 8,8 – 19% [10],[11].

Năm 2007, tác giả Lê Trần Ngoan và cs đã thống kê tỉ lệ tử vong do các bệnh lý ung thư tại 638/671 quận huyện trong 64 tỉnh thành cả nước trong hai năm 2005 – 2006 ghi nhận ung thư gan chiếm tỉ lệ tử vong cao nhất ở cả hai giới với tỉ lệ 31,04% ở nam và 19,91% ở nữ [11].

Theo ước tính của cơ sở dữ liệu GLOBOCAN 2012, đến năm 2020, Việt Nam sẽ có 24633 trường hợp mới mắc và 23503 trường hợp tử vong do ung thư gan [1]. Những số liệu này đã chứng minh bệnh thật sự là một gánh nặng đối với ngành y tế và toàn xã hội.

2- CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ

Các yếu tố nguy cơ chính của ung thư biểu mô tế bào gan (UTBMTBG) là do nhiễm virus viêm gan B (HBV), virus viêm gan C (HCV), rượu và tiếp đến là bệnh lý gan thoái hóa mỡ không do rượu (Non alcoholic fatty liver disease – NAFLD). Các yếu tố nguy cơ khác ít gặp hơn bao gồm aflatoxin, gan nhiễm sắt, thiếu hụt alpha1- antitrypsin, viêm gan tự miễn, bệnh Wilson…. Tùy từng khu vực địa lý và ở các chủng tộc khác nhau, nguyên nhân gây ung thư gan có sự khác biệt. Hầu hết các yếu tố nguy cơ sẽ dẫn đến sự hình thành và tiến triển của xơ gan, đây chính là bệnh lý nền trong phần lớn các trường hợp ung thư gan (80 – 90%). Yếu tố nguy cơ cộng gộp tiến triển thành ung thư gan sau 5 năm ở BN xơ gan dao động từ 5 – 30%, phụ thuộc vào nguyên nhân gây bệnh (nguy cơ cao nhất ở BN nhiễm HCV), khu vực, chủng tộc (17% ở Hoa Kì, 30% ở Nhật Bản) và giai đoạn xơ gan (nguy cơ cao nhất ở nhóm BN xơ gan mất bù) [12].

• Virut Viêm gan B

Tổ chức y tế thế giới (WHO) đã ghi nhận HBV là nguyên nhân gây ung thư đứng hàng thứ 2 chỉ sau thuốc lá [13]. Nhiều nghiên cứu về nguy cơ mắc UTBMTBG trên ngƣời mang HBV mạn đã ghi nhận tỉ lệ mắc UTBMTBG hàng năm tăng thêm 0,5% ở nhóm mang HbsAg không có triệu chứng và tăng thêm 0,8% ở nhóm người có viêm gan B mạn tính [14]. Một nghiên cứu thuần tập ở Đài Loan từ năm 1980 cho thấy tỉ lệ mắc ung thư gan ở nhóm mang HBV cao gấp 98,4 lần so với nhóm không mang virus [15].

Về cơ chế bệnh sinh, HBV gây UTBMTBG qua cả hai con đường trực tiếp và gián tiếp. Con đường gián tiếp thông qua tổn thương gan mạn tính do quá trình viêm hoại tử và tái tạo lại tế bào gan khiến tăng tích lũy các đột biến gen. Bên cạnh đó, bản thân HBV là virus có khả năng gây ung thư do có thể tích hợp vào bộ gen của con người. Quá trình tích hợp này có thể gây các đột biến như đảo đoạn, mất đoạn, lặp đoạn khiến nhiễm sắc thể không còn ổn định hoặc tác động tới các gen chịu trách nhiệm cho sự phát triển và biệt hóa tế bào, gen điều hòa yếu tố hoại tử u [16],[17].

• Virut Viêm gan C

Không giống như viêm gan B mạn tính, người mắc HCV mạn tính thường tiến triển thành UTBMTBG trên nền gan xơ.  Một nghiên cứu tiến cứu trong cộng đồng trên 12008 BN đã ghi nhận nguy cơ tiến triển thành UTBMTBG ở nhóm có anti HCV  dương  tính cao gấp 20 lần so với nhóm có anti HCV âm tính [17]. Trong nghiên cứu HALT C, tỉ lệ tiến triển thành UTBMTBG sau 5 năm ở những BN có HCV chưa có xơ gan là 4,8% [18].  Về cơ chế bệnh sinh, do HCV không có hoạt động phiên mã ngược như HBV nên không thể tích hợp vào bộ gen của ngƣời nhiễm virus. Một điểm đáng lưu ý nữa là hoạt động nhân lên của HCV hoàn toàn xảy ra ở nguyên sinh chất do vậy cơ chế sinh ung thư là qua các con đưuờng gián tiếp thông qua quá trình viêm mạn tính, stress oxy hóa dẫn đến tổn thương tế bào gan.

• Viêm gan mạn tính và xơ gan

Bệnh nhân mắc bệnh gan mạn tính (viêm gan mạn tính và xơ gan) vì bất cứ nguyên nhân nào cũng làm tăng nguy cơ mắc UTBMTBG. Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân (từ 20 tới 56%) UTBMTBG không được chẩn đoán mắc xơ gan trước đó [19, 20]. Điều này rất quan trọng cho chỉ định phẫu thuật và các chỉ định điều trị khác của UTBMTBG.

• Lạm dụng rượu

Cơ  quan  nghiên  cứu  về  ung  thư  quốc  tế  của  WHO   đã  xếp   rượu, acetaldehyde vào nhóm 1 các yếu tố gây ung thư ở người [21]. Có nhiều cơ chế tham gia vào quá trình này bao gồm: tác động tại chỗ của rượu, việc hình thành Cytochrome  P450  E1  (CYP2E1),  acetaldehyde,  sự  thay đổi của quá trình methyl hóa, thay đổi đáp ứng miễn dịch và tân tạo mạch máu [22]. Rượu gây bộc lộ các gen gây ung thƣ và làm suy giảm khả năng sửa chữa DNA của tế bào vì thế các đột biến gen gây ung thư xảy ra nhiều hơn. Các nghiên cứu bệnh chứng, nghiên cứu cắt ngang ở nhiều nước đã chứng minh mối liên quan giữa sử dụng rượu và sự xuất hiện UTBMTBG. Một nghiên cứu theo dõi dọc trung bình 9,2 năm ở Đài Loan trên 12008 nam, tuổi từ 30 – 64 đã ghi nhận những ngƣời uống rượu và không nhiễm virus viêm gan có nguy cơ tương đối mắc UTBMTBG là 1.6 (95%CI: 1,0 – 2,6). Nguy cơ này tăng lên 5 – 7 lần khi sử dụng rượu quá 80g/ngày trong hơn 10 năm [23].

• Aflatoxin

Aflatoxin là độc tố vi nấm sản sinh tự nhiên bởi một số loài nấm mốc Aspergillus, trong đó đáng chú ý nhất là A.flavus và A.parasiticus. Trên thực nghiệm ở động vật, aflatoxin là tác nhân gây ung thư trong đó aflatoxin B1 (AFB1) là tác nhân có vai trò quan trọng nhất [24]. Khi vào cơ thể qua đƣờng tiêu hóa, AFB1 chuyển hóa qua cytochrome P-450 để tạo thành dạng phản ứng không ổn định AFB1-8-9-epoxide có thể gắn vào DNA từ đó hình thành ung thư do gây các đột biến ở những gen quan trọng [25].

• Các bệnh chuyển hóa

Một số bệnh chuyển hóa như NAFLD, bệnh nhiễm sắc tố sắt của mô (hemochromatosis), bệnh Wilsons, bệnh thiếu hụt alpha 1- antitrypsin cũng là những yếu tố nguy cơ của UTBMTBG trên nền gan xơ.

• Các yếu tố khác

Ngoài ra một số yếu tố khác như hút thuốc lá, dùng thuốc tránh thai kéo dài, uống nước nhiễm bẩn, béo phì, chế độ ăn ít rau nhiều thịt, sỏi mật … cũng được coi là có liên quan tới ung thư gan.

3- CÁC YẾU TỐ BẢO VỆ

• Sử dụng Statin

          Vài nghiên cứu quan sát cho thấy việc sử statin có liên quan tới nguy cơ thấp của UTBMTBM [26-28]. Một nghiên cứu phân tích tổng hợp của mười nghiên cứu với 1,6 triệu bệnh nhân có và không sử dụng statin, nghiên cứu này cho thấy bệnh nhân có sử dụng statin nguy cơ mắc UTBMTBG thấp hơn 37 % so với bệnh nhân không uống [29].

• Chế độ ăn

Chế độ ăn nhiều thịt trắng có liên quan tới giảm nguy cơ mắc ung thư gan [30, 31]. Hơn nữa, việc tiêu thụ nhiều cá, omega-3 và rau cũng liên quan tới giảm nguy cơ mắc ung thư gan [31 – 36]. Đặc biệt, việc tiêu thụ vitamin E có liên quan tới giảm nguy cơ ung thư gan cả những người có hoặc không có tiền sử gia đình bị ung thư gan hoặc bệnh lí gan [37].

Vài nghiên cứu quan sát nhận thấy việc tiêu thu 2 – 3 cốc cà phê mỗi ngày làm giảm nguy cơ mắc ung thư gan (95% CI 0.49-0.67) [38]. Lợi ích quan sát được ở những cá nhân có hoặc không có bệnh gan. Các nhà nghiên cứu cho rằng cà phê có lượng lớn chất chống oxi hóa, đó là các yếu tố sinh học bảo vệ gan. Họ cũng cho rằng cà phê và ca-phê-in liên quan tới giảm nồng độ men gan và giảm nguy cơ xơ gan.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. GLOBOCAN 2012 [online] Available at, http,//globocan.iarc.fr/Pages

/fact_sheets_ cancer.aspx [Accessed 1st May 2018]

2. Parkin DM (2001). Global cancer statistics in the year 2000. Lancet Oncol, 2, 533 – 43.
3. Bosch FX, Ribes J, Diaz M et al (2004). Primary liver cancer, worldwide incidence and trends. Gastroenterology, 127 (5 Suppl 1), S5 – 16.
4. Center, M. M. & Jemal, A. International trends in liver cancer incidence rates. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 20, 2362–2368 (2011
5. Parkin DM (2002). Cancer incidence in five continents. IARC scientific publications volume VIII, No.155. Lyon, IARCPress.
6. Chang MH, Chen CJ, Lai MS et al (1997). Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. Taiwan Childhood Hematoma Study Group. N Engl J Med, 336, 1855-9.
7. Yeung YP, Lo CM, Liu CL et al (2005). Natural history of untreated nonsurgical hepatocellular carcinoma. Am J Gastroenterol, 100 (9), 1995 – 2004.
8. Nguyễn Bá Đức (2006). Nghiên cứu dịch tễ học, chẩn đoán, điều trị, phòng chống một số bệnh ung thƣ ở Việt Nam ( vú, gan, dạ dày, phổi, máu). Báo cáo tổng kết khoa học kỹ thuật đề tài cấp nhà nước. Bệnh viện K.
9. Vuong DA, Velasco-Garrido M, Lai TD et al (2010). Temporal trends of cancer incidence in Vietnam, 1993 – 2007. Asian Pac J Cancer Prev, 11(3), 739 – 45.
10. Nguyen VT, Mclaws ML, Dore GJ (2007). Highly endemic hepatitis B infection in rural Vietnam. J Gastroenterol Hepatol, 22, 2093 – 100.
11. Duong TH, Nguyen PH, Henley K et al (2009). Risk factors for hepatits B infection in rural Vietnam. Asian Pac J Cancer Prev, 10, 97 – 102.
12. Ngoan Le T, Lua N T, Hang LT (2007). Cancer mortality pattern in Vietnam. Asian Pac J Cancer Prev, 8(4): 535 – 8.
13. Fattovich G, Stroffolini T, Zagni I et al (2004). Hepatocellular carcinoma in cirrhosis, incidence and risk factors. Gastroenterology, 127 Suppl 1, S35 – S50.
14. WHO (2012). Department of Communable Diseases, Surveillance and Response, WHO. Hepatitis B, 2002.
15. Michhielsen PP, Francque SM, van Dongen JL (2005). Viral heaptitis and hepatocellular carcninoma. World J Surg Oncol, 3, 27.
16. Beasley RP (1988). Hepatitis B virus. The major etiology of hepatocellular carcinoma. Cancer, 61, 1942 – 56.
17. Bonilla Guerrero R, Roberts LR (2005). The role of hepatitis B virus integrations in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J Hepatol, 42, 760 – 77.
18. Kremsdorf D, Soussan P, Paterlini-Brechot P et al (2006). Hepatitis virus-related hepatocellular carcinoma, paradigms for viral-related human carcinogenesis. Oncogene, 25, 3823 – 33.
19. Lok AS, Seeff LB, Morgan TR et al (2009). Incidence of hepatocellular carcinoma and associated risk factors in hepatitis C-related advanced liver disease. Gastroenterology, 136, 138 – 48.
20. Liver Cancer Study Group of Japan. Primary liver cancer in Japan. Clinicopathologic features and results of surgical treatment. Ann Surg 1990; 211:277.
21. Fargion S, Fracanzani AL, Piperno A, et al. Prognostic factors for hepatocellular carcinoma in genetic hemochromatosis. Hepatology 1994; 20:1426.
22. Testino G, Leone S, Borro P (2014). Alcohol and hepatocellular carcinoma, A review and a point of view. World J Gastroenterol, 20(43), 15943 – 54.
23. Sun CA, Wu DM, Lin CC et al (2003). Incidence and cofactors of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma, a prospective study of 12,008 men in Taiwan. Am J Epidemiol, 157, 674 – 82.
24. Roebuck BD, Liu YL, Rogers AE et al (1991). Protection against aflatoxin B1-induced hepatocarcinogenesis in F344 rats by 5-(2- pyrazinyl)-4-methyl-1,2-dithiole-3-thione (oltipraz), predictive role for short-term molecular dosimetry. Cancer Res, 51(20), 5501 – 6.
25. Kensler TW, Egner PA, Davidson NE et al (1986). Modulation of aflatoxin metabolism, aflatoxin-N7-guanine formation and hepatic tumorigenesis in rats fed ethoxyquin, role of induction of glutathinone S-transferases. Cancer Res, 46(8), 3924 – 31
26. Tsan YT, Lee CH, Wang JD, Chen PC. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis B virus infection. J Clin Oncol 2012; 30:623.
27. Tsan YT, Lee CH, Ho WC, et al. Statins and the risk of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus infection. J Clin Oncol 2013; 31:1514.
28. Hsiang JC, Wong GL, Tse YK, et al. Statin and the risk of hepatocellular carcinoma and death in a hospital-based hepatitis B-infected population: A propensity score landmark analysis. J Hepatol 2015; 63:1190.
29. Singh S, Singh PP, Singh AG, et al. Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2013; 144:323.
30. Freedman ND, Cross AJ, McGlynn KA, et al. Association of meat and fat intake with liver disease and hepatocellular carcinoma in the NIH-AARP cohort. J Natl Cancer Inst 2010; 102:1354.
31. Luo J, Yang Y, Liu J, et al. Systematic review with meta-analysis: meat consumption and the risk of hepatocellular carcinoma. Aliment Pharmacol Ther 2014; 39:913.
32. Sawada N, Inoue M, Iwasaki M, et al. Consumption of n-3 fatty acids and fish reduces risk of hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2012; 142:1468.
33. Fedirko V, Trichopolou A, Bamia C, et al. Consumption of fish and meats and risk of hepatocellular carcinoma: the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC). Ann Oncol 2013; 24:2166.
34. Yang Y, Zhang D, Feng N, et al. Increased intake of vegetables, but not fruit, reduces risk for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Gastroenterology 2014; 147:1031.
35. Huang RX, Duan YY, Hu JA. Fish intake and risk of liver cancer: a meta-analysis. PLoS One 2015; 10:e0096102.
36. Bamia C, Lagiou P, Jenab M, et al. Fruit and vegetable consumption in relation to hepatocellular carcinoma in a multi-centre, European cohort study. Br J Cancer 2015; 112:1273.
37. Zhang W, Shu XO, Li H, et al. Vitamin intake and liver cancer risk: a report from two cohort studies in China. J Natl Cancer Inst 2012; 104:1173.
38. Larsson SC, Wolk A. Coffee consumption and risk of liver cancer: a meta-analysis. Gastroenterology 2007; 132:1740.